特别报道 | 明星公司今何在？十年过去了，这些生物技术公司还好吗？（中）
2021年8月20日，药时代推出了一个新系列，“特别报道 | 明星公司今何在？十年过去了，这些生物技术公司还好吗？”，受到朋友们的关注。在第一篇文章中，我们介绍了荣获“2010 Fierce 15”殊荣的前5家公司，它们是：Acceleron Pharma、Adimab、Alder Biopharmaceuticals、Amira Pharmaceuticals、Anchor Therapeutics。我们发现这些公司在十年的发展征程中不断调整自己的发展方向，推进自己的研发管线，最终迎来了不同的命运，有的被并购，有的则默默退出历史舞台。
本期精彩继续，我们继续分享“2021 Fierce 15”榜单中排名6-10的5家公司的故事，看看从他们的发展中，我们又可以得到怎样的启示？
（六）Avila Therapeutics
早在2010年，Avila公司就已经在探索由其联合创始人Juswinder Singh开发的Avilomics平台产生的范围很广的靶点。这使得候选药物具有高度选择性并避免了脱靶活性。与可逆的非共价药物相比，共价抑制剂的脱靶问题是一个长期被关注的问题。
药时代点评：
（七）Catabasis Pharma
Fierce Biotech 2020年9月的点评：
Catabasis Pharmaceuticals在被列入2010 Fierce 15名单时仅仅2岁，彼时刚刚筹集了不到4000万美元的首轮融资，外界认为它具有很好的前景。后来虽然经历了起起落落，但它第一个药物edasalonexent (CAT-1004)，依然持续不断地推进着，最终于2020年11月完成III期临床。
与2010 Fierce 15名单上其它依然独立运营的公司不同的是，Catabasis在2010至2020的十年间，主要项目基本没有变化。这也代表一个新药在临床研究阶段所需要花费的时间段。
Catabasis公司首个进入临床试验的药物是NF-kB小分子抑制剂edasalonexent (CAT-1004)，该药物的潜在适应症为肌肉萎缩疾病杜氏肌营养不良症 (DMD)，并于2011年进入临床，DMD III期临床试验Polaris于2020年11月完成。
Catabasis公司表示，与DMD另一种疗法Exondys 51不同的是，edasalonexent可用于任何突变的患者。Catabasis还认为edasalonexent可以突破DMD的三个关键指标——改善肌肉功能、保护心脏功能和降低骨折风险。
然而，该项目并不是一帆风顺。2017年，edasalonexent的2期的顶线数据显示，该药物在改善31名DMD患者的小腿肌肉力量方面未能击败安慰剂，这个结果对公司股价造成严重破坏。2018年，在SREBP抑制剂CAT-2054中期临床失败后，公司放弃了该高胆固醇的候选药物，并且裁掉了21名员工，占总人数的42%。
联合创始人兼首席执行官吉尔米尔恩自2008年以来一直领导着公司，她认为MoveDMD的试验结果证明了edasalonexent具有安全性和潜在的治疗效果。
随后，来自开放标签扩展试验的结果揭示edasalonexent具有多方面的优势：首先，对肌肉功能的保持和其他身体机能有益，其次，显示肌肉损伤的生物标志物有所改善。
但是在Polaris DMD完成并有结果前，edasalonexent仍具有很高的风险。Wedbush Morgan的分析师表示，这种FIC药物在2025年的销售额可能达到5亿美元。
在2020年时，Catabasis公司在研究edasalonexent与Exondys 51在DMD领域联用，也在开发用于治疗弗里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化症和囊性纤维化的NF-kB抑制剂。这些项目在当时被认为是公司未来发展的希望。
但截至发稿时，通过Catabasis公司官网了解到edasalonexent项目已被暂停。原因是edasalonexent III期试验（称为 PolarisDMD）未能达到主要终点和次要终点。这是自2011年进入临床以来，公司该项目遭遇的第二次失败。
Catabasis Pharmaceuticals是一家罕见病药物开发公司。2015年6月，Catabasis在纳斯达克公开上市IPO，募集了六千万美元的资金，发行500万股，每股定价12元。
公司的年报显示，自项目启动以来，edasalonexent项目产生的直接总费用为6680万美元。edasalonexent项目的失利，意味着之前十年的研发心血都付诸东流。
不过，公司最近通过收购找到了新的研发方向。根据官网的新闻稿，Catabasis在2021年1月收购了专注于罕见病的创新药公司Quellis。此次收购为Catabasis带来了QLS-215项目。该药物旨在成为best-in-class的血浆激肽释放酶单克隆抗体抑制剂，用于治疗遗传性血管性水肿 (HAE)。该疾病是一种罕见的常染色体显性遗传病。该疾病的特征是皮肤、腹部和气道中的复发性、不可预测性、衰弱性和可能危及生命的水肿。
根据公司年报信息，QLS-215可能使患者的给药频率降低，并且可能比现有的HAE治疗更有效。目前QLS-215项目处于临床前开发阶段，预计将在2022年上半年提交IND并计划启动1a期临床试验，预计在2022年底获得初步结果。
还有一点吸引了药时代的注意力，那就是公司的创始人是一位女强人。
Jill C. Milne博士（来源：公司官网）
Jill C. Milne博士是Catabasis的联合创始人、CEO，自2008年6月以来一直担任公司的董事会成员、总裁兼CEO。
俗话说，阳光总在风雨后！预祝Milne博士领导下的Catabasis在新的研发方向上一帆风顺！
（八）Dicerna Pharma
Fierce Biotech 2020年9月的点评：
回首2010年，RNA技术还只是一个火热的概念，它的主要思路是通过使基因沉默并干扰蛋白质合成来影响疾病状态。时间快进到2020年，Alnylam公司已有两款RNAi药物上市，以及数十种药物在其研发管线中推进。
领域的快速进步一直快于传统的生产技术企业。Dicerna的GalXC RNAi技术平台吸引到与一些大型制药公司的合作的机会。这也引发了人们的猜测，随着其研发管线的发展，公司会不会像Arrowhead Pharma等其他RNAi公司一样，成为收购的主角。
Dicerna设计的GalXC能够通过皮下注射实现RNAi的给药 ，而且无需使用脂质纳米颗粒等配方成分。 一旦进入血液，GalXC分子就会进入肝脏，并在那里它们作用于肝细胞中RNAi。
“2010 Fierce 15”评选之时，该平台可以为企业带来源源不断的项目合作，并且这一观点在后来得到了验证。
由于被这项技术所打动，为了获得Dicerna开发的多个RNAi 项目，罗氏在2019年预付了2亿美元。其中最主要的项目是治疗慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的I期候选物DCR-HBVS。除此之外，合同中还包括14.7亿美元的里程碑付款。这种药物现在改名为 RG6346，并于2020年8 月份完成临床I期试验，获得了概念验证性数据。
除此以外，Dicerna的GalXC平台也有其它的追求者。在与罗氏公司达成交易后不久，诺和诺德就以现金加股权的方式支付了2.25亿美元的预付款，为了在代谢和肝脏相关领域开展广泛的合作——包括非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、2 型糖尿病和肥胖症——合同中也包含每个药物3.575亿美元的开发、监管和销售里程碑付款。
与此同时，礼来 (Eli Lilly)、勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim) 和亚力士 (Alexion) 也参与了GalXC技术的合作。这些合作使该公司拥有了非常好的资金状况。GalXC技术在之前还与Alnylam有着多年诉讼纠纷，不过最近已经得到解决。
与此同时，Dicerna在首席执行官Doug Fambrough带领下，紧锣密鼓地推进管线中的项目。Nedosiran是其最主要的项目，该项目用于治疗1、2 和3型原发性高草酸尿症 (PH)。这是一种极罕见且危及生命的遗传疾病，并且能够影响肾脏并导致肾功能衰。
Nedosiran正在进行PHYOX3试验，2020年的中期数据显示，该药物能够将11名受试者中的9名的草酸浓度降低至正常或接近正常水平。草酸是有毒代谢物，对pH值有影响。
根据Fierce biotech的报道，Dicerna估计会在2021年第四季度提交nedosiran的美国申请，随后不久将在欧洲和日本提交申请，并可能在2022年获得批准。根据模型，该产品的销售峰值预计为5亿美元。
药时代点评：
RNAi的独特优势在于，RNAi不是靶向蛋白质，而是通过有针对性地破坏由基因产生的 mRNA来沉默基因本身。RNAi方法不是寻求抑制蛋白质，而是防止其产生，从而影响疾病。
根据公司官网的显示，自2017年与勃林格殷格翰合作以来，Dicerna几乎每年都有与大企业合作的项目。包括：诺和诺德、罗氏、 礼来 、Alexion、勃林格殷格翰和 Alnylam。根据公司披露的信息，合作的项目超过20个，涉及的适应症有罕见、心脏代谢、病毒、慢性肝脏和补体介导的疾病。
Dicerna的合作伙伴（来源：公司官网）
公司目前有4个核心的GalXC开发项目，分别是治疗原发性高草酸尿症（PH）的nedosiran、用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的 RG6346、用于治疗α-1抗胰蛋白酶 (AAT) 缺乏相关性肝病 (AATLD) 的 belcesiran 和用于治疗酒精使用障碍（AUD）的DCR-AUD。
图-1 2020年度Dicerna公司收入确认情况
图-2 Dicerna公司股票与NASDAQ指数对比
图片来源：Dicerna公司年报
（九）Sesen Bio
总部: Waltham, Massachusetts
成立于: 2007
CEO: n/a
药时代点评：
Sesen Bio的发展可谓一波三折，IL-1受体抑制剂、IL-6抗体发展都不顺利。公司也经历过裁员和并购。
Sesen Bio 研发管线
了解更多信息，欢迎阅读药时代近期发表的文章“ADC冰火两重天！明星公司股价跌至一块钱。CMC真的很关键！”！
（十）iPierian
总部: South San Francisco
成立于: 2009, from the merger of Pierian and iZumi
CEO: n/a
Fierce Biotech 2020年9月的点评：
在“2010 Fierce15”名单上，另一家在成立后不久就被收购的公司是iPierian，该公司聚焦中枢神经系统疾病，在2014年被百时美施贵宝以高达7.25亿美元收购。
在2010年获得“Fierce15”的殊荣时，iPierian就已经是一家与众不同的公司，该公司拥有令人羡慕的科学顾问委员会，委员会由几位细胞重组和细胞分化领域的领先专家组成。公司最初是一家研究干细胞疗法的企业，资金由Google Ventures提供。
然而，令人艳羡的科学背景不仅未能给企业带来令人羡慕的项目合作，甚至因为管理层内部在战略上的分歧导致董事会解雇了首席执行官Michael Venuti以及大多数高级管理团队。
随后，在时任首席执行官Peter Van Vlasselaer的领导下，发展方向发生了转变，当 Nancy Stagliano于2011年掌舵公司时，这一转变仍在持续。iPierian不再专注于干细胞疗法，而是利用其平台发现神经退行性疾病新药。
在2014年BMS并购iPierian时 ，iPierian的主要资产是一款名为 IPN007 的临床前阶段抗tau蛋白抗体，当时距离开始临床还有几个月时间。它被认为是治疗阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和进行性核上性麻痹 (PSP) 的一款潜在药物，但BMS 并没有将它持有多久，就在2017年卖给Biogen。
在2014年 BMS收购公司前几个月，Stagliano已经离开了该公司，并开始负责True North Therapeutics。True North是一家从iPierian分拆，专注于罕见疾病治疗的公司。True North 将一种治疗冷凝集素病 (CAD) 的药物Sutimlimab (TNT009，补体c1抑制剂) 推进到临床，之后Sutimlimab 被Bioverativ以 4亿美元收购。Bioverativ公司又在 2018 年被赛诺菲以116亿美元收购。
到后来，IPN007更名为BIIB092，然后又改名为gosuranemab。在进行性核上性麻痹（PSP）适应症II期临床试验失败后，百健（Biogen）于2019年放弃了gosuranemab的该适应症。目前，gosuranemab正在开展由阿尔茨海默氏症导致的轻度认知障碍的III期临床试验 (Tango)。但鉴于其他tau靶向的痴呆症药物失败情况来看，gosuranemab仍然是一个高风险项目。
2018年3月，Sutimlimab在赛诺菲 (Sanofi) 的领导下开展III期临床，用于治疗罕见的冷凝集素病，这种疾病会导致免疫系统激活患者的红细胞。Sutimlimab在2020年5月获得FDA优先审评资格，在2020年 11 月获得 FDA 发出的完整回应函。该公司正在进行免疫性血小板减少性紫癜的早期临床试验。
从研发的项目、被收购的速度来看，iPierian是一家高效高价值的公司。Gosuranemab（IPN007）虽然经历PSP适应症的II期失败，但阿尔兹海默症导致的轻度认知障碍的III期临床仍如火如荼地开展着。据统计，全球有超过2500万人患有阿尔兹海默症。如果获批该适应症，该药依然具有很高的商业价值。Sutimlimab (TNT009）目前由赛诺菲获得，并于2018年开展III期临床。根据赛诺菲公司2021年6月的新闻稿，Sutimilimab的III期临床数据达到了具有统计学意义的主要复合终点；次要终点数据也具有临床意义。Sutimilimab有可能成为第一个获批治疗CAD患者溶血的药物。根据赛诺菲研发管线显示，Sutimilimab已进入申报阶段。
在被评为“2010 Fierce15 ”时，公司仅仅成立1年。在被收购时仅仅成立5年。然而，在这短短的5年时间中，通过公司平台发现的产品已有2个被顺利推进到临床III期。在目前居高不下的临床失败率的背景下，该成绩是值得炫耀的！
备注：
敬请同药们关注！谢谢！
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